Hacia un tratamiento individualizado de la Hepatitis C

Aproximadamente 200 millones de personas presentan infección por el virus de la Hepatitis C (HCV) a nivel mundial. Esta infección puede llevar a una hepatitis crónica, devenir en cirrosis y eventualmente en carcinoma hepatocelular. Las personas pueden ser infectadas por uno de varios tipos genéticos de HCV, cada uno de los cuales varía en su sensibilidad al tratamiento antiviral. El éxito de dicho tratamiento está influido fundamentalmente por la adherencia al mismo, la suspensión debido a efectos adversos y por el genotipo viral.

Los genotipos 1 y 4 presentan una respuesta terapéutica menor que en otros genotipos. En estos pacientes el clearence viral con respuesta virológica sostenida (RVS), definido como ausencia de RNA de HCV al finalizar el tratamiento y a los 6 y 12 meses de terminado el mismo, ocurre sólo en aproximadamente el 50% de los casos.

Actualmente el tratamiento de la infección por HCV consiste en PEG-Interferón α(Alfa) mas ribavirina. La ribavirina es un nucleósido sintético que actúa inhibiendo la síntesis del RNA viral. El Interferón ejerce su acción estimulando el sistema inmune fundamentalmente ante infecciones virales.

Familia de Interferones

La familia de interferones está compuesta por los Interferones de Tipo I, que incluye INFα(Alfa) e INFβ(Beta), los de Tipo II, cuyo único miembro es el INFγ(Gamma) y los descubiertos en forma más reciente, de Tipo III.

Los Tipo I son secretados por una gran cantidad de tipos celulares en respuesta a las infecciones virales, ante la entrada de ARN doble cadena (ARNdc) a la célula y diversos estímulos como endotoxinas, lipopolisacárido LPS y mitógenos. Su función es hacer a las células vecinas “resistentes” a la infección viral por varios mecanismos. Entre éstos se encuentran el aumento de expresión de MHC para facilitar el reconocimiento viral, activación de poblaciones de células líticas como Linfocitos NK e inhibición directa de la replicación viral en el interior de las células infectadas.

El INFγ(Gamma), un interferón Tipo II, funciona como una citoquina y es secretado por linfocitos generando, entre otras cosas, un incremento en la capacidad de presentación antigénica y microbicida de macrófagos y promoviendo además la proliferación y diferenciación de otras poblaciones linfocitarias.

El tercer tipo de interferones, el Tipo III, está compuesto por tres proteínas con una estructura similar a la IL-10 y a la familia Tipo I, también es conocido como la familia de INFγ(Gamma) y se denominan IL29, IL28A e IL28B. Su función en la respuesta inmune es todavía un campo abierto de investigación, pero se sabe que su secreción responde a los mismos estímulos a los que lo hace la familia Tipo I, fundamentalmente infecciones virales y poseen acciones similares.

Genotipo del paciente y respuesta a la infección

Recientemente se ha descripto que un gran número de pacientes infectados con HCV poseen un clearence espontáneo de la infección si presentan una variante favorable en polimorfismos de un único nucleótido, SNP, en las región promotora del gen de IL28B. Estos polimorfismos fueron descriptos utilizando estudios de Asociación Genómica (GWAS).

El polimorfismo rs12979860 presenta los alelos C y T. Si el paciente es homocigota CC la tasa de RVS es dos a tres veces mayor que en pacientes con genotipo CT o TT. Otro polimorfismo, rs8099917, presenta los alelos G y T, siendo el genotipo GG el que presenta mayor riesgo de cronicidad ante la infección por HCV y menor respuesta al tratamiento.

Estos estudios permiten explicar también las diferencias étnicas que se conocen sobre el clearence viral. Los estudios de frecuencia alélica de estos SNP en la IL28B indican que las razas que poseen mayor frecuencia de los alelos favorables son las que poseen un clearence viral espontáneo más frecuente.

En resumen, el estudio de polimorfismos en el gen de IL28B tienen utilidad en:

  • Predicción de clearence espontáneo de la infección por HCV.
  • Predicción de la respuesta virológica temprana (RVT) pre tratamiento con PEG-INF y ribavirina.
  • Predicción de la RVS post tratamiento con PEG-INF y ribavirina.

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Dr. Marcelo Pugliessi – Departamento de Biología Molecular

Bibliografía:
  • Iadonato et al. Nature. 2009 Sep 17;461(7262):357-8.
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