SIROLIMUS

En el transplante de órganos, un capítulo fundamental es la terapia inmunosupresora para evitar el rechazo del órgano transplantado.

Las drogas empleadas en la prevención y tratamiento apuntan a la supresión del sistema inmune, así todas las drogas inmunosupresoras actuales tienen por objetivo bloquear, la activación de las células T, la producción de citoquinas, la expansión clonal, la interacción célula-célula, o todas ellas.

Dentro de la batería de drogas más utilizadas tenemos:

Drogas de unión a Inmunofilinas:

Inhibidores
de calcineurina

- Ciclosporina
- Tacrolimus

 

Inhibidores de mTOR

- Sirolimus
- Everolimus

Inhibidores de la síntesis
de Purinas o Pirimidinas:

Inhibidores de IMP DH

- Micofenolato

Antimetabolitos:

- Azatioprina

 

Corticoides:

- Prednisona
- Prednisolona

 

El uso de inmunosupresores esta limitado por la dificultad de encontrar un balance entre los riesgos de la sobre-inmunosupresión (infecciones, hepato y/o nefrotoxicidad, neoplasias) y  la sub-inmunosupresión  (que lleva inevitablemente al  rechazo), por ello la necesidad del monitoreo continuo de
los niveles del inmunosupresor.

Mecanismos  de acción de agentes inmunosupresores

 

En nuestro Laboratorio se realiza, de rutina en pacientes  transplantados el monitoreo de los inhibidores de la Calcineurina :  CICLOSPORINA o TACROLIMUS, y recientemente  se ha incorporado la posibilidad de dosar los niveles  del inhibidor de mTOR : SIROLIMUS por lo  que a continuación se detallan  las características principales de  este  inmunosupresor.-

El Sirolimus (Rapamune, Rapamicina), es un fármaco inmunosupresor para el tratamiento del transplante renal, ha sido comprobada la eficacia y la seguridad de este fármaco como ayuda en la prevención del rechazo del injerto, y un buen efecto profiláctico en el tratamiento contra el rechazo agudo en combinación con
la Ciclosporina y los Corticoides. También ha sido valorada la seguridad y la eficacia del Sirolimus como tratamiento de mantenimiento una vez retirada la Ciclosporina.

El Sirolimus, es un antibiótico antifungico del tipo macrolido cíclico lactona, producido por el Streptomyces higroscopicus, su acción primaria es la inhibición de la activación  y proliferación (antiproliferativos) de los Linfocitos T, que ocurre como respuesta  a la estimulación antigénica y por citoquinas, para ello se unen a la inmunofilina FK-Binding Protein12 (FKBP-12), y el complejo resultante actúa sobre la proteína reguladora del ciclo celular mTOR (mammalian Target of Rapamicina,), inhibiendo su acción.-

La mTOR es una proteína reguladora específica del ciclo celular, su inhibición lleva a la supresión de las citoquinas ( IL2, IL4,y IL5) y a la inhibición de la proliferación de  Linfocitos T, inhibiendo la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S.-

Teniendo en cuenta los efectos potencialmente tóxicos asociados con concentraciones de Sirolimus elevadas en la zona valle, se recomienda el monitoreo de las concentraciones del fármaco en el tratamiento inmunosupresor.

Estudios farmacocinéticos indican qué el Sirolimus se concentra principalmente en los eritrocitos y que la sangre es el espécimen adecuado para su determinación.

Mantener los niveles de Sirolimus, entre (5 – 15) ng/ml, optimiza la eficacia de la droga, minimiza los efectos secundarios, (trombocitopenia, hiperlipidemia), y reduce los rechazos.

Monitorear las concentraciones en la zona valle (pre-dosis)  de Sirolimus, provee un buen índice de la exposición total de la droga durante el intervalo de dosis, por dos razones :

  •  una buena correlación entre la concentración pre-dosis y el área bajo la curva (AUC).
  • una alta correlación entre toxicidad y concentraciones pre-dosis mayores a 15 ng/ml.

Las variaciones en la depuración del fármaco y la biodisponibilidad oral influyen en los mínimos de concentración, que pueden diferir ampliamente entre pacientes que reciben la misma dosis.

Sirolimus, es un sustrato tanto  para el citocromo P450IIIA4 (isoenzima CYP 3A4), como para la gluproteína  p-transportadora y se metaboliza ampliamente por o-desmetilación o Hidroxilacion, por lo que los fármacos conocidos como inductores o inhibidores de esas dos vías metabólicas son capaces de disminuir o aumentar de forma notable, las concentraciones de Sirolimus en sangre.

Características del método utilizado en nuestro Laboratorio para la medición de Sirolimus:

Método:

Inmunoanálisis Quimioluminiscente de Micropartículas (CMIA)

Instrumento:

Architect i1000

Muestra:

Sangre entera con EDTA, extraída antes de la toma de  la dosis (pre-dosis)

Estabilidad:

Tres días (2 – 8)ºC

Proceso:

diario, resultado 24 Hs

Rango Terapéutico:

(5 – 15) ng/ml

 

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Dr. Enzo E. Peralta - Dto. de Bioquímica Clínica
Instituto de Bioquímica Clínica – Laboratorio Central Hospital Italiano

 

Bibliografía

  • Mac Donald A., Scaola J., Bunke JT, et al. Clinical Pharmacokinetics and Therapeutic Drug Monitoring of  Sirolimus. Clin Ther 2000: 22 (Suppl. B): B 101-121.
  • Mahalati K. Kahan BD. Clinical Pharmacokinetict of Sirolimus. Clin Pharmacokinet 2001: 40(8): 573-85
  • Rapamune (Package Insert) Philadelphia, PA Wyeth Laboratorios; 2006.

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