Terapia individualizada de tratamiento anticoagulante
con cumarínicos mediante datos farmacogenéticos

Las personas que se encuentran en riesgo de presentar tromboembolismo arterial o venoso son tratadas generalmente con anticoagulantes en forma crónica para evitar complicaciones. Existen diversas patologías que predisponen a la formación de coágulos como fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y distintos cuadros oncológicos entre otros. Una de las medicaciones más frecuentemente utilizadas son los anticoagulantes cumarínicos, la warfarina y el acenocumarol.

Actualmente el médico establece las dosis iniciales para comenzar el tratamiento teniendo en cuenta factores como la edad, el peso, la ingesta diaria de vitamina K (ya que estos fármacos actúan compitiendo con la misma) y otras medicaciones que esté recibiendo el paciente. Este último aspecto es importante ya que desde hace mucho tiempo se conocen interacciones medicamentosas que potencian o anulan el efecto anticoagulante de los cumarínicos y dichas interacciones tienen que ver con competencias con los sitios donde los fármacos se metabolizan. Dado el estrecho índice terapéutico de estas drogas, el mantenimiento de la terapia se controla con el Tiempo de Protrombina y la Razón Internacional Normatizada (RIN), pero se sabe que hasta ajustar la dosis el paciente suele encontrarse en estado de hipercoagulabilidad y seguir presentando riesgo trombótico o de hipocoagulabilidad y presentar riesgo de hemorragias que pueden llegar incluso a comprometer la vida del mismo. Sin embargo, a pesar de tener en cuenta estos factores, la respuesta a estos anticoagulantes está ampliamene influenciada por la genética del paciente.

Hoy se conocen los genes involucrados en el metabolismo (farmacocinética) y mecanismo y sitio de acción (farmacodinámica) de estas drogas y organismos tales como la Agencia de Drogas y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos colocaron dicha información en los prospectos con el objetivo de propender a su conocimiento antes de iniciar la terapia.

Sobre los genes involucrados en el metabolismo de los cumarínicos, la principal vía de eliminación es a través del citocromo CYP2C9. La versión normal o activa se denomina *1 y posee muchas variantes, siendo las más significativas las variantes *2 y *3. La variante *2 se conoce como C430T y provoca el cambio en un aminoácido de la proteína Cys144Arg. La variante *3, A1075C, también provoca un cambio de aminoácido, Ile359Leu. Ambas tienen menor actividad y disminuyen la velocidad con que el organismo elimina estas drogas provocando que el fármaco permanezca en mayores concentraciones. Los portadores de estos alelos deben comenzar el tratamiento con menores dosis, están asociadas a mayor tiempo en alcanzar dosis estables y poseen mayor riesgo de complicaciones de sangrado.

En cuanto a los genes involucrados en la acción de los cumarínicos el VKORC1 (parte del complejo enzimático Vitamina K Epóxido Reductasa) es el más ampliamente conocido ya que interviene en el reciclado de la vitamina K. Este complejo es sobre el cual la droga ejerce su acción. La función del mismo es mantener la vitamina K activa de forma que los factores de coagulación que se sintetizan sean activos al sufrir una modificación llamada gamacarboxilación. La inhibición del complejo por los cumarínicos reduce los niveles de vitamina K del organismo, lo que se traslada en una menor cantidad de factores activos y esto a su vez produce la anticoagulación de la sangre. Algunas personas poseen una variante del gen VKORC1 denominada *2 o G-1639A  que se encuentra en la región promotora del gen y reduce su expresión, incluso en ausencia de anticoagulantes. Al tener menores cantidades de dicha enzima estas personas necesitan menores cantidades de droga que aquellos que no portan las variantes.

El estudio de estas variaciones genéticas son de utilidad en el inicio de la terapia anticoagulante ya que permiten establecer un algoritmo farmacogenético que ha demostrado ser superior al algoritmo clínico actualmente utilizado para alcanzar el RIN para los pacientes que requieren bajas dosis o altas dosis de cumarínicos, disminuyendo los riesgos de tener poca o mucha acción anticoagulante sumado a un más rápido alcance de la dosis de mantenimiento.

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Dr. Marcelo Pugliessi – Bioquímico Master en Biología Molecular
Departamento Biología Molecular

 

Bibliografía

  • A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin D’Andrea et al. Blood 2005 Vol 105
  • Pharmacogenomics of anticoagulants: steps toward personal dosage. Daly AK Genome Medicine 2009, 1:10
  • Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data. The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. N Engl J Med 360, 753-64, 2009
  • Effect of VKORC1 Haplotypes on Transcriptional Regulation and Warfarin Dose. Rieder et al. N Engl J Med 352;22, 2005

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