31 de Agosto Día de la Obstetricia y la Embarazada.

Diagnostico prenatal no invasivo. Una mirada hacia el futuro

Es frecuente que durante el embarazo surjan ciertos temores relacionados con la posibilidad de que el feto pueda presentar alguna patología. Muchas veces esos temores pueden ser eliminados realizando estudios que descarten la presencia de ciertas patologías. De esto se ha encargado en cierta forma el obstetra. Con su guía y la aparición permanente de nuevas formas de monitorear la salud de la madre y del feto se han ido incorporando técnicas como la ultrasonografía y distintos parámetros de laboratorio a lo largo de todo el embarazo. Sin embargo, en últimos años ha habido un importante desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas prenatales abriendo posibilidades hasta hoy impensadas.

Uno de los temores más frecuentes es la presentación de aneuploidías, principalmente Síndrome de Down. En cualquier embarazo existe un riesgo a priori de presentar una aneuploidía que está dado por la edad materna. El concepto general de que los test de screening deben ser ofrecidos únicamente a las embarazadas mayores de 35 años es erróneo ya que el 80% de los nacimientos afectados de Síndrome de Down corresponde a edades menores. Hoy la sugerencia de las sociedades de ginecología tienden a un objetivo: A todas las mujeres, independientemente de su edad, se les debe ofrecer la realización de un screening no invasivo para Síndrome de Down.

Hoy contamos con el test de screening del primer trimestre del embarazo (entre las semanas 9 y 13) donde se puede estimar como una probabilidad estadística la posibilidad de presentar una aneuploidía (ya sea en cromosoma 21, 18 o 13). Para ello de utiliza un software de cálculo donde intervienen tres marcadores. Por un lado la Translucencia Nucal (TN), una medida del espesor que presenta el pliegue de la piel en la nuca del feto que se realiza mediante ultrasonografía. Este espesor está relacionado con alteraciones en la elasticidad de la piel y la acumulación de líquido en esa región y un incremento en la medición de TN se asocia con una mayor frecuencia de SD. Los otros marcadores utilizados son bioquímicos: la Proteína Plasmática Asociada del Embarazo (PAPP-A por sus siglas en inglés) y la Subunidad Beta libre de la Gonadotrofina Coriónica Humana (Beta-libre), una fracción de la subunidad beta de la HCG que circula en forma libre. Ambas son producidas por el trofoblasto. Valores aumentados de Beta-libre y disminuidos de PAPP-A están asociados a una mayor probabilidad de presentar trisomía 21. Con este test se alcanza entre un 85 y 90% de sensibilidad en la detección con una tasa de cerca de 5% de falsos positivos. Sumado a este se pueden utilizar otras combinaciones pero son menos frecuentes como el screening del segundo trimestre donde se utiliza la AFP, SubBeta y Estriol (conocido como Triple Test) o sumando dosajes de Inhibina (Cuádruple Test) o test donde se combinan el primer y segundo trimestre (Test Combinados). Como indican sus nombres, estos test son métodos de screening y la sospecha de presencia de alguna alteración cromosómica se debe confirmar mediante la muestra de vellosidades coriónicas si es antes de las 15 semanas o mediante amniocentesis si es posterior, siendo éstos verdaderos métodos diagnósticos prenatales. El uso de las técnicas de screening permiten descartar la presencia de alteraciones sin que conlleven un riesgo de pérdida del embarazo, riesgo que, aunque bajo, está presente en la técnicas invasivas. Por este motivo la búsqueda de técnicas no invasivas ha sido un objetivo primario en este campo diagnóstico.

La primera descripción de la presencia de ADN fetal circulante en sangre materna por Dennis Lo en el año 1997 fue el disparador de una serie de avances que nos llevan a tener disponible hoy una técnica no invasiva de detección prenatal de trisomías y abre una ventana hacia nuevas posibilidades diagnósticas. En el plasma materno se encuentran circulando fragmentos de entre 150 y 200 pb proveniente de células apoptóticas. En las embarazadas, alrededor del 90% es proveniente de células maternas pero un porcentaje proviene de apoptosis de células placentarias. Este ADN libre aparece temprano en el embarazo (cerca de la semana 5), y posee una corta vida media, eliminándose por completo 2 horas después del parto haciéndolo específico para el embarazo en curso y no dependiendo de embarazos anteriores. Las cantidades de ADN libre circulante alcanzan cantidades adecuadas para su detección confiable a partir de la semana 10 de embarazo. Mediante las nuevas técnicas de secuenciación de segunda generación se pueden secuenciar millones de fragmentos amplificados, diferenciar los fragmentos maternos de los fetales e incluso es posible la detección en forma cuantitativa o dosaje cromosómico para la detección de aneuploidías en cromosomas 18, 13 y 21 dependiendo de la metodología que se emplee. Aunque todavía presenta ciertas limitaciones en la detección de otras aneuploidías, carece de utilidad para defectos de cierre del tubo neural y no es utilizado para detección de mutaciones puntuales, probablemente estaremos viendo en poco tiempo cómo estas barreras sean sorteadas. Aunque sigue siendo un test de screening la sensibilidad en la detección de trisomías es de 99% y la tasa de falsos positivos es de alrededor de 0.1% por lo que disminuye enormemente los casos de necesidad de uso de técnicas invasivas.

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Dr. Marcelo Pugliessi
Departamento de Biología Molecular

Bibliografía

1- Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36: 404–411.
2- Hum. Reprod. (2012) 27 (11): 3123-3131.
3- Genetics in Medicine (2013) 15, 395–398.
4- Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 34–40.

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