8 de Septiembre – Día Internacional de la Fibrosis Quística

El 8 de septiembre se conmemora el Día Internacional de la Fibrosis Quistica, en reconocimiento a la primera publicación, en 1989, sobre el aislamiento del gen cuya mutación es la responsable de la enfermedad.

La fibrosis quistica o mucoviscidosis es la enfermedad genética más frecuente de la raza blanca. De herencia autosómica recesiva, la prevalencia en nuestra población es de uno cada 6300 niños nacidos vivos. Se manifiesta con una gran variabilidad clínica, afectando primordialmente el tracto respiratorio y gastrointestinal.

El defecto genético se debe a mutaciones sobre el gen que codifica para la proteína cftr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), ubicado en el brazo largo del cromosoma 7. Dicha proteína interviene en el balance de fluidos a través de las células epiteliales de todas las glándulas de secreción exócrina. Se reportaron más de 1900 mutaciones para este gen, siendo las más corrientes en nuestro país la deleción de fenilalanina (∆F508) con una frecuencia de 61,8%, seguida por la mutación G542X con una frecuencia de 7,6% y la mutación W1282X con una frecuencia de 2,5%.

Los mecanismos moleculares involucrados en el defecto, establecen dos fenotipos:

  • El fenotipo severo, asociado a mutaciones que provocan el bloqueo del total de la síntesis de cftr. El diagnóstico es temprano, por lo general antes del año de vida. Los pacientes presentan insuficiencia pancreática, tienen alta incidencia de íleo meconial y desnutrición. Los varones con dicho fenotipo son infértiles.
  • El fenotipo benigno, asociado a mutaciones que determinan una disminución en la cantidad o calidad de la proteína cftr biológicamente activa. El diagnóstico es tardío, generalmente después de los 10 años de vida, existe suficiencia pancreática y el estado nutricional del paciente es bueno.

El diagnóstico se realiza a través de la pesquisa neonatal, donde se dosan los niveles de tripsina inmunoreactiva, por el método de ELISA. La tripsina es sintetizada y secretada por las células acinares del páncreas como su precursor, el tripsinógeno. Los recién nacidos que padecen fibrosis quística poseen concentraciones de tripsina elevadas en sangre, debido a la obstrucción de los conductos pancreáticos. Pasados los 30 días de nacido, los valores se normalizan a causa del comienzo de la fibrosis pancreática. Ésta medición sólo detecta anomalías en la función pancreática, una vez detectados valores dudosos o anormales, deben ser confirmados mediante el Test del Sudor y eventualmente, por Biología Molecular.

El Test del Sudor ó método de Gibson y Cooke, se basa en la cuantificación de cloruro. Se estimula la sudoración del paciente por iontoforesis con pilocarpina y se realiza la medición sobre el sudor del mismo, con un electrodo específico. Se consideran valores normales de cloruro a los inferiores a 40 mmol/l, dudosos de 40 a 60 mmol/l, y patológicos a los superiores a 60 mmol/l. Para los valores dudosos, se recomienda la repetición de la medición. Los pacientes con fenotipo severo presentan valores del test mayores a 80 mmol/l, en cambio, los pacientes con fenotipo benigno, en general tienen valores de 40 a 80 mmol/l.

Existen patologías que cursan con valores de electrolitos en sudor elevados, a saber: glucogenosis tipo I, mucopolisacaridosis, hipotiroidismo, diabetes insípida nefrogénica, insuficiencia adrenal, hipoparatiroidismo familiar, eczema, desnutrición, anorexia nerviosa, déficit de glucosa 6-fosfatasa, pseudohipoaldosteronismo y colestasis familiar.

Resultados del test del sudor falsos negativos, podrían deberse a baja tasa de sudoración (error preanalítico luego de la estimulación) ó algunas mutaciones que se presentan con niveles de cloruros en valores dudosos (R117H, G561S, D1152H, A456E). A su vez, también son posibles resultados falsos negativos en pacientes malnutridos o edematosos.

El diagnóstico molecular directo se realiza con técnicas tales como PCR seguida de electroforesis ó MLPA por MAP. Sin embargo, presenta gran dificultad debido a que el gen en estudio es muy grande y a la gran diversidad alélica descripta. El diagnóstico molecular indirecto, se efectúa en muestras de la familia del paciente, para verificar la presencia la mutación.

El diagnóstico molecular adquiere fundamental importancia en la tipificación de mutaciones en enfermos ya diagnosticados, para establecer la relación entre el defecto y la evolución y progresión de la enfermedad; tipificación de mutaciones en pacientes con cuadros clínicos no clásicos; recién nacidos con valores elevados de tripsina inmunoreactiva; diagnóstico de mutaciones en adultos con síndrome de ABCVD (Ausencia Bilateral Congénita de las Vías Deferentes); identificación de portadores; tipificación de hermanos sanos de pacientes fibroquísticos y diagnóstico prenatal.

Entre otras pruebas importantes para el diagnóstico y seguimiento de éstos pacientes, se encuentran los cultivos bacteriológicos de secreciones pulmonares y el test de digestibilidad ó Van de Kamer. En el primero, los organismos bacterianos más frecuentemente aislados son Pseudomona aeruginosa, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae. El segundo, pone de manifiesto la esteatorrea presente en el 85 a 90% de los pacientes.

El tratamiento de la enfermedad es paliativo. Se administran enzimas pancreáticas y se sugiere una dieta rica en proteínas y grasas. Para las complicaciones pulmonares, los tratamientos incluyen antibióticos, nebulizaciones y agentes con efecto mucolítico sumado a tratamiento de kinesioterapia. Hoy en día, numerosos centros de investigación están trabajando en terapia génica. El objetivo es lograr transferir el gen cftr normal a los pacientes fibroquísticos. Aún se deben solucionar problemas como la respuesta inmune del huésped y la baja eficiencia de los vectores que transportan el gen.


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Bioq. Leticia Y. Morero
Dpto. Bioquímica Clínica
LCHI Laboratorio Central Hospital Italiano "Dr. José A. Scrigna"
IBC Instituto de Bioquímica Clínica

Bibliografía

  • Medicina Interna, Farreras – Rozman, edición 2010; Pág. 274-275.
  • Utilidad en el diagnóstico de patologías monogénicas, Dra. Varela V., 2013, UBA.
  • Fibrosis Quística, Dra. Daniele S., 2011, UNR.
  • Aislamientos bacterianos de muestras respiratorias de pacientes pediátricos con fibrosis quística y su distribución por edades, Dra. Busquets, N., Dra. Baroni, M. Revista Bioanálisis, 2014.

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