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Ensayos de liberación de Interferón Gamma (IGRA) para la detección de infección por Mycobacterium tuberculosis
La tuberculosis (TB) continúa siendo un importante problema de salud pública a nivel mundial. A pesar de ser una enfermedad prevenible y curable, sigue figurando entre las enfermedades infecciosas más mortales del planeta. Cada año millones de personas se ven afectadas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el año 2023 contrajeron tuberculosis 10,8 millones de personas en todo el mundo y 1,25 millones murieron de tuberculosis, incluidas 161.000 personas con infección por el VIH.
El Mycobacterium tuberculosis (MTB) es el patógeno causante de la tuberculosis, una bacteria que casi siempre afecta a los pulmones, aunque también puede afectar otras partes del cuerpo como la columna vertebral, los riñones o el cerebro. Se transmite por el aire cuando una persona enferma tose o estornuda. No todas las personas infectadas desarrollan la enfermedad. Por eso, se distinguen dos tipos de infecciones: la infección tuberculosa latente (ITL) y la tuberculosis activa, que es cuando la enfermedad se manifiesta clínicamente.
El principal reservorio de la tuberculosis es el ser humano infectado de forma latente, es decir, personas sanas que albergan el Mycobacterium tuberculosis en su organismo sin presentar síntomas. Estas personas no contagian la enfermedad, pero representan un desafío importante para la salud pública, ya que en cualquier momento las bacterias pueden activarse, desarrollar la enfermedad y volverse contagiosas.
Por esta razón, el tratamiento de la infección tuberculosa latente (ITL) es fundamental para prevenir nuevos casos de tuberculosis activa.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), aproximadamente una cuarta parte de la población mundial está infectada con el bacilo de la tuberculosis. Se estima que entre el 5% y el 10% de estas personas desarrollarán la enfermedad activa en algún momento de su vida, generalmente dentro de los cinco años posteriores a la infección.
En respuesta a este problema, la OMS impulsa la estrategia "Fin a la Tuberculosis", cuyo objetivo es eliminar la enfermedad como amenaza para la salud global. Esta estrategia plantea:
- Reducir en un 95% las muertes por tuberculosis para el año 2035, en comparación con los niveles de 2015.
- Disminuir en un 90% la incidencia de nuevos casos en el mismo período.
- Garantizar que ninguna familia tenga que afrontar gastos innecesarios relacionados con la tuberculosis.
Para alcanzar estos objetivos, la OMS recomienda el diagnóstico y tratamiento preventivo de la ITL en los grupos de mayor riesgo, como medida clave para frenar la progresión y transmisión de la enfermedad.
¿Cuáles son estos grupos de alto riesgo en los que debe ser prioridad la detección de TB?:
| Personas expuestas a TB | Individuos en congregación estrecha | Inmunocomprometidos |
|---|---|---|
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La importancia de una prueba precisa para identificar la infección tuberculosa latente
Contar con una prueba de alta precisión para identificar la infección tuberculosa latente (ITL) es fundamental para reducir la carga global de la tuberculosis.
Actualmente, las opciones de prueba para el diagnóstico de ITL incluyen:
- Prueba de tuberculina (PPD).
- Ensayos de liberación de interferón gamma (IGRA, por sus siglas en inglés: Interferon-Gamma Release Assays).
La prueba de tuberculina se ha utilizado durante más de un siglo y consiste en la inyección intradérmica de un derivado proteico purificado de Mycobacterium tuberculosis en la cara anterior del antebrazo. A las 48-72 hs se debe leer el diámetro transversal máximo de la induración. Se requiere por lo tanto de personal capacitado tanto para la aplicación como para la lectura de la prueba. Tiene limitaciones de especificidad, especialmente en personas vacunadas con BCG.
Los ensayos de liberación de interferón gamma IGRA, han demostrado tener una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de ITL. Básicamente, estas técnicas consisten en la estimulación in vitro de las células T circulantes en la sangre, mediante antígenos específicos del complejo M. tuberculosis. En el caso de que el individuo esté infectado, sus células T reconocen los antígenos y responden liberando una amplia variedad de citoquinas, principalmente interferón-gamma (IFN-γ), que se detectan en el laboratorio mediante técnicas inmunológicas.
| Prueba de la tuberculina | Ensayo IGRA | |
|---|---|---|
| Antígenos | Purified protein derivate (PPD) (mezcla de antígenos de pared de M. tuberculosis complex y diferentes micobacterias ambientales) | Antígenos específicos de M. tuberculosis complex, y ausente en BCG y en la mayoría de micobacterias ambientales |
| Tipo de prueba | Intradermorreacción de Mantoux Dos visitas: administración y lectura |
Prueba in vitro en sangre entera Una sola visita |
| Interferencia por vacuna BCG | SI | NO |
| Sensibilidad | 70 % | 95 % identifica con precisión pacientes infectados por TB |
| Especificidad | Variable: 59 % en pacientes vacunados con BCG. Falsos positivos en vacunados e infectados con otras micobacterias no tuberculosas | 98 % |
| Distinción TB activa de ITL | NO | NO |
| Efecto Booster | SI | NO |
El Efecto Booster se refiere al aumento de la reactividad a la prueba de tuberculina cuando se repite el test entre 7 y 10 días después de una primera aplicación, principalmente en personas cuyo resultado inicial fue negativo. Este fenómeno se observa con mayor frecuencia en personas mayores, que han estado infectadas con Mycobacterium tuberculosis hace muchos años o que fueron vacunadas con BCG en su juventud. En estos casos, la respuesta inmunitaria puede haberse debilitado con el tiempo, lo que da lugar a un resultado negativo en el primer test. Sin embargo, ese primer estímulo puede reactivar la memoria inmunológica, y al repetirse la prueba, se evidencia una reacción positiva, no porque haya una nueva infección, sino por una respuesta inmunitaria reforzada: esto es lo que se denomina efecto booster. Este efecto puede llevar a falsos positivos si no se interpreta adecuadamente.
Los falsos positivos representan una carga importante tanto para los pacientes como para los programas de tamizaje de tuberculosis, ya que pueden dar lugar a seguimientos innecesarios y tratamientos preventivos no indicados.
En este sentido, los ensayos IGRA ofrecen una ventaja importante frente a la prueba cutánea de tuberculina. Por un lado, no inducen ni se ven afectados por el efecto booster, lo que evita interpretaciones erróneas en pruebas repetidas. Por otro lado, los antígenos utilizados en los IGRA son específicos del Mycobacterium tuberculosis y no están presentes en la vacuna BCG ni en la mayoría de las micobacterias ambientales. Esta especificidad reduce significativamente el riesgo de falsos positivos.
No obstante ambas pruebas comparten algunas limitaciones, ninguna puede distinguir la ITL de la TB activa y además, su valor predictivo positivo para la progresión hacia enfermedad activa es limitado, lo que dificulta anticipar con certeza qué individuos con ITL desarrollarán tuberculosis clínica.
EL uso de ensayos IGRA tiene como una de sus principales innovaciones el uso de antígenos específicos del Mycobacterium tuberculosis que estimulan tanto la respuesta de linfocitos T CD4+ como de linfocitos T CD8+, ampliando el espectro inmunológico evaluado. Esta característica es particularmente relevante en pacientes inmunocomprometidos, ya que muchas inmunodeficiencias se asocian con linfopenia general o con una depleción selectiva de células T CD4+. Al incluir la evaluación de la respuesta de células T CD8+, se mejora la sensibilidad en la detección de infección en estos grupos de pacientes.
En conclusión, la utilización de una prueba diagnóstica específica y sensible en la detección de la infección tuberculosa latente junto con la implementación oportuna de un tratamiento, es esencial para lograr reducir el número de personas que desarrollarán la enfermedad activa y con ello, contribuir a interrumpir la cadena de transmisión.
Aunque tanto la prueba de tuberculina como los ensayos de liberación de interferón gamma (IGRA) detectan únicamente la sensibilización inmunológica a antígenos del Mycobacterium tuberculosis, los IGRA han mejorado significativamente el diagnóstico de la ITL. Gracias a su mayor especificidad, han permitido reducir la cantidad de tratamientos preventivos innecesarios y mejorar la detección de infección tuberculosa en personas inmunocomprometidas, en quienes la respuesta cutánea puede estar disminuida o ausente.
Erradicar la tuberculosis sigue siendo un enorme desafío, que requiere no solo acceso al diagnóstico y tratamiento adecuado, sino también estrategias sostenidas de prevención, educación y fortalecimiento continuo de los sistemas de salud.
Bibliografía:
- Necesidad de la determinación inmunológica del Quantiferon (Interferón-gamma Release-Assay) para el diagnóstico de la Infección Tuberculosa latente. Rev. Asoc.Esp. Espec. Med. Trab. vol.31 no.3 Madrid sep. 2022 Epub 12-Dic-2022.
- Tuberculosis: Estado actual. Vol. 35. Núm. 3 - 4. Páginas 169-177 (mayo - agosto 2024). Revista Médica Clínica de Los Condes.
- Diagnóstico de infección tuberculosa latente: comparación de la prueba de tuberculina y el quantiferon-tb gold plus en contactos domiciliarios de la Ciudad de Buenos Aires. Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Nº 4 - Diciembre 2019.
- The role of IGRA in the diagnosis of tuberculosis infection, differentiating from active tuberculosis, and decision making for initiating treatment or preventive therapy of tuberculosis infection. Int J Infect Dis. 2022 Nov;124 Suppl 1:S12-S19.
- Advances in TB testing. Adv Clin Chem. 2023;115:33-62.
Dra. Erica Rodriguez
Dpto. Inmunología
IBC Laboratorios